Предсказание взаимодействий лекарств и белков: новый подход с использованием контрастного обучения

Автор: Денис Аветисян

Исследователи разработали новую систему, использующую глубокое обучение и контрастное обучение для более точного предсказания взаимодействий между лекарственными препаратами и белками-мишенями.

Пока крипто-инвесторы ловят иксы и ликвидации, мы тут скучно изучаем отчетность и ждем дивиденды. Если тебе близка эта скука, добро пожаловать.

Купить акции "голубых фишек"

Визуализация, основанная на применении метода Tensor-DTI с контрастным обучением к вложениям белков и лекарств, демонстрирует четкое разделение пространств представлений для белка B-raf Kinase, что указывает на улучшенное различение и потенциальное выявление взаимодействий между белком и лекарством.

В статье представлена платформа Tensor-DTI, использующая мультимодальные представления и контрастное обучение для повышения точности, обобщающей способности и масштабируемости предсказания взаимодействий лекарство-белок.

Точное предсказание взаимодействий между лекарственными средствами и мишенями остается сложной задачей в современной разработке лекарств, часто ограничиваясь односторонними подходами к представлению молекул. В данной работе, ‘Tensor-DTI: Enhancing Biomolecular Interaction Prediction with Contrastive Embedding Learning’, предложена инновационная платформа, использующая мультимодальные вложения и контрастное обучение для повышения точности прогнозирования взаимодействий. Показано, что Tensor-DTI превосходит существующие модели, демонстрируя улучшенную обобщающую способность и масштабируемость, особенно при анализе больших химических библиотек. Сможет ли интеграция различных типов молекулярных данных и применение контрастного обучения открыть новые возможности для виртуального скрининга и разработки эффективных лекарственных препаратов?

Задача: Точность Прогнозирования Взаимодействия Лекарств и Мишеней

Традиционный процесс разработки лекарственных препаратов представляет собой сложную и дорогостоящую задачу, часто заканчивающуюся неудачей из-за неточного прогнозирования взаимодействий лекарственных средств с их мишенями. Поиск новых терапевтических агентов требует скрининга огромного количества соединений, а затем проведения обширных лабораторных исследований для подтверждения их эффективности и безопасности. Неспособность точно предсказать, какие молекулы будут эффективно связываться с конкретными белками-мишенями, приводит к значительным финансовым потерям и задержкам в выведении новых лекарств на рынок. Эта проблема особенно актуальна при разработке препаратов для лечения сложных заболеваний, где взаимодействие лекарства с несколькими мишенями может приводить к непредсказуемым результатам и побочным эффектам. В результате, возрастает необходимость в разработке более точных и эффективных методов прогнозирования взаимодействий лекарство-мишень, способных значительно ускорить и удешевить процесс создания новых лекарственных препаратов.

Существующие вычислительные методы, направленные на предсказание взаимодействий лекарственных средств с мишенями, часто сталкиваются с трудностями при моделировании сложности биологических систем. Проблема заключается в том, что живые организмы представляют собой невероятно взаимосвязанные сети, где каждый элемент влияет на другие нелинейным образом. Это приводит к тому, что алгоритмы, успешно работающие с известными соединениями и мишенями, испытывают трудности при экстраполяции на новые, ранее не изученные молекулы. Неспособность обобщать данные о новых соединениях существенно ограничивает эффективность компьютерного скрининга и замедляет процесс открытия лекарств, поскольку требует дорогостоящих и трудоемких экспериментальных подтверждений даже для многообещающих кандидатов, выявленных in silico. Таким образом, повышение способности алгоритмов к обобщению является ключевой задачей для улучшения предсказательной силы и ускорения разработки новых фармацевтических препаратов.

Точное предсказание взаимодействия лекарственных средств с мишенями — фундаментальный этап в современной разработке препаратов. Отсутствие такой точности приводит к огромным затратам времени и ресурсов на изучение неэффективных соединений, значительно замедляя появление новых лекарств на рынке. Идентификация перспективных кандидатов, способных избирательно воздействовать на конкретные биологические цели, позволяет существенно сократить цикл разработки, оптимизировать клинические испытания и, в конечном итоге, быстрее предоставлять пациентам необходимые терапевтические решения. Успешное прогнозирование взаимодействия «лекарство-мишень» не только снижает финансовые риски, но и повышает вероятность создания эффективных и безопасных препаратов для борьбы с различными заболеваниями.

Архитектура Tensor-DTI использует двойной энкодер для обработки мультимодальных вложений лекарств и белков, применяя контрастное обучение для уточнения пространства взаимодействий, как показано на примере белка 5ISX (изображение SaProt адаптировано из Su et al., 2023).

Tensor-DTI: Многомодальный Фреймворк Глубокого Обучения

Архитектура Tensor-DTI построена на основе siamese dual-encoder, что подразумевает использование двух независимых энкодеров для обработки представлений лекарственных средств и белков. Каждый энкодер специализируется на извлечении признаков из своей соответствующей модальности данных — один для молекулярной структуры лекарства, другой — для последовательности аминокислот белка. Такой подход позволяет независимо захватывать уникальные характеристики каждого типа молекул, избегая смешивания информации на ранних этапах обработки и обеспечивая более эффективное обучение модели для предсказания взаимодействия лекарство-белок. Раздельная обработка позволяет каждому энкодеру оптимизироваться для специфических особенностей входных данных, что приводит к более информативным и различимым представлениям.

В основе формирования векторных представлений белков в Tensor-DTI лежат предобученные языковые модели для белков, такие как SaProt и ESM-2. Эти модели, обученные на обширных базах данных белковых последовательностей, способны эффективно извлекать и кодировать информацию о структуре и функциях белков непосредственно из аминокислотных последовательностей. Использование SaProt и ESM-2 позволяет получить информативные эмбеддинги, учитывающие контекст аминокислот и их взаимосвязи, что критически важно для предсказания взаимодействия белок-лекарство. Полученные векторные представления служат входными данными для дальнейшей обработки в рамках архитектуры Tensor-DTI.

Для кодирования молекулярной структуры лекарственных средств в рамках системы Tensor-DTI используются молекулярные отпечатки (Molecular FingerPrints) и графовые сверточные сети (Graph Convolutional Networks). Молекулярные отпечатки представляют собой бинарные векторы, кодирующие наличие или отсутствие определенных подструктур в молекуле, что позволяет быстро сравнивать схожесть молекул. Графовые сверточные сети, в свою очередь, обрабатывают молекулу как граф, где атомы являются узлами, а химические связи — ребрами. Этот подход позволяет учитывать взаимосвязи между атомами и более эффективно извлекать признаки, важные для предсказания взаимодействия с белками. Комбинация этих методов обеспечивает комплексное представление молекулярной структуры лекарственного средства, необходимое для обучения модели.

В рамках Tensor-DTI применяется метод контрастивного обучения для повышения дискриминационной способности модели. Этот подход предполагает обучение системы таким образом, чтобы векторные представления взаимодействующих пар (лекарство-белок) были близки друг к другу в пространстве признаков, а представления не взаимодействующих пар — удалялись друг от друга. Это достигается за счет формирования функции потерь, минимизирующей расстояние между эмбеддингами взаимодействующих пар и максимизирующей расстояние между эмбеддингами не взаимодействующих пар. В результате, модель учится более эффективно различать лекарственные препараты, взаимодействующие с конкретным белком, от тех, которые не взаимодействуют, что улучшает точность предсказания.

Архитектура Tensor-DTI использует представления связывающих участков (pockets) для моделирования специфических взаимодействий, что позволяет учитывать особенности связывания с белком 5ISX (визуализация SaProt адаптирована из Su et al., 2023, а PickPocket - из Zhang et al., 2023). — Архитектура Tensor-DTI использует представления связывающих участков (pockets) для моделирования специфических взаимодействий, что позволяет учитывать особенности связывания с белком 5ISX (визуализация SaProt адаптирована из Su et al., 2023, а PickPocket — из Zhang et al., 2023).

Строгая Валидация и Сравнительный Анализ Эффективности

Для оценки широкой применимости разработанного фреймворка Tensor-DTI, проводилось тестирование на нескольких общедоступных бенчмарк-датасетах, включающих BIOSNAP, BindingDB, PLINDER, SMPBind-I и DAVIS. Использование различных наборов данных позволило проверить способность модели к обобщению и адаптации к разным типам данных, характеризующим взаимодействия между белками и лигандами. Результаты, полученные на этих датасетах, демонстрируют эффективность Tensor-DTI в решении задач предсказания связывания и определения потенциальных лекарственных кандидатов.

В ходе сравнительного анализа с передовыми методами, разработанный фреймворк демонстрирует стабильно превосходящие результаты по различным метрикам. В частности, на бенчмарк-датасете BIOSNAP достигнут показатель AUPR в 0.903 ± 0.003, что является наивысшим зарегистрированным значением на данный момент. Данный результат подтверждает эффективность фреймворка в задачах предсказания взаимодействия белков и лигандов по сравнению с существующими подходами.

В ходе сравнительного анализа, фреймворк Tensor-DTI продемонстрировал превосходство над моделью ConPLex на двух ключевых наборах данных. На наборе BindingDB, Tensor-DTI достиг показателя AUPR в 0.699 ± 0.002, что на 7.1% выше, чем у ConPLex. На наборе DAVIS, Tensor-DTI показал AUPR 0.547 ± 0.006, превзойдя ConPLex на 9.7%. Данные результаты подтверждают эффективность Tensor-DTI в задачах предсказания взаимодействия между белками и лигандами.

Для обеспечения надежности оценки производительности, в процессе валидации использовались наборы данных с минимальной утечкой информации (Low-Leakage Datasets). Это достигалось путем исключения структурного сходства между соединениями, используемыми в обучающей и тестовой выборках, что предотвращает искусственное завышение результатов, вызванное перекрытием информации. Такой подход гарантирует, что модель оценивается на действительно новых данных, а не на соединениях, которые косвенно присутствовали в обучающем наборе, обеспечивая более объективную и достоверную оценку ее способности к обобщению и прогнозированию.

Анализ результатов скрининга CDK2 с использованием Tensor-DTI показывает, что модель сохраняет надежность и химическую согласованность даже при исключении CDK2, обеспечивая сбалансированную оценку эффективности лигандов, нормализованную по размеру.

Расширение Области Применения: От Взаимодействия к Прогнозированию Сродства

В отличие от простых моделей, определяющих лишь наличие взаимодействия между лекарственным препаратом и мишенью, разработанная платформа Tensor-DTI способна количественно оценить силу этого взаимодействия, используя показатель, известный как сродство лекарства к мишени (Drug-Target Affinity, DTA). Этот переход от бинарной классификации к непрерывной оценке открывает новые возможности для рационального дизайна лекарств, позволяя исследователям не только идентифицировать потенциальные соединения, но и ранжировать их по вероятности эффективного связывания с целевым белком. Оценка сродства, выраженная в виде численного значения, позволяет более точно предсказывать биологический эффект препарата и оптимизировать его структуру для повышения эффективности и снижения побочных эффектов. Таким образом, Tensor-DTI представляет собой значительный шаг вперед в области компьютерного моделирования лекарственных средств, предоставляя информацию, необходимую для более эффективной разработки новых терапевтических стратегий.

Разработанный фреймворк успешно протестирован в предсказании сродства связывания лекарственных средств с мишенями, в частности, для РНК-связывающего сродства с использованием набора данных CoPRA. Результаты продемонстрировали высокий уровень корреляции, выраженный коэффициентом корреляции Пирсона $r = 0.631$ на протеино-РНК наборе данных PRA310. Данный показатель свидетельствует о способности модели точно оценивать силу взаимодействия между лекарственными соединениями и РНК-мишенями, что открывает перспективы для более эффективной разработки новых лекарственных препаратов, нацеленных на РНК.

Модель Неизвестности играет ключевую роль в оценке достоверности предсказаний, касающихся новых химических соединений. Данный подход позволяет определить, насколько предсказываемое соединение соответствует химическому пространству, на котором обучалась модель. Если соединение выходит за рамки этой области, модель сигнализирует о потенциальной ненадежности предсказания, что позволяет исследователям критически оценить результаты и при необходимости применить дополнительные методы проверки. Это особенно важно при работе с инновационными лекарственными кандидатами, структура которых значительно отличается от известных соединений, поскольку помогает избежать ложных позитивных результатов и повысить уверенность в выявлении перспективных молекул.

Для повышения точности предсказания взаимодействия лекарственных средств с мишенями, в рамках данной работы использовалась программа PickPocket, позволяющая уточнять векторные представления белков, полученные с помощью языковых моделей. PickPocket интегрирует структурную информацию о белке, в частности данные о форме и расположении аминокислот в активном центре, что позволяет более детально представить связывающие участки. Такой подход значительно улучшает качество векторных представлений белков, делая их более релевантными для предсказания аффинности связывания. В результате, модель становится способна более точно определять, насколько сильно лекарственное средство взаимодействует с определенной протеиновой мишенью, что критически важно для разработки новых лекарственных препаратов.

Архитектура Tensor-DTI использует внедрения карманов связывания для моделирования специфических взаимодействий, расширяя базовую структуру и позволяя учитывать особенности связывания с белком (PDBID: 5ISX), как показано на основе данных из работ Su et al. (2023) и Zhang et al. (2023).

Перспективы: К Персонализированной и Прогностической Медицине

Перспективное развитие платформы Tensor-DTI предполагает интеграцию с данными мультиомики, что позволит значительно расширить понимание взаимодействия лекарственных средств с биологическими мишенями. Вместо анализа исключительно структуры и динамики белков, система сможет учитывать данные геномики, транскриптомики, протеомики и метаболомики, создавая комплексную картину влияния препарата на организм. Такой подход позволит выявлять скрытые закономерности и предсказывать эффективность лекарств с учетом индивидуальных особенностей пациента, определяемых его генетическим профилем и состоянием метаболических путей. Это, в свою очередь, откроет возможности для разработки персонализированных схем лечения, максимизирующих терапевтический эффект и минимизирующих побочные эффекты, что является ключевым шагом к созданию действительно предиктивной и персонализированной медицины.

Включение информации о структуре и динамике белков в модели предсказания взаимодействия лекарств и мишеней способно значительно повысить точность предсказаний. Традиционные методы часто фокусируются на статичной структуре белка, игнорируя его естественные колебания и конформационные изменения. Однако, именно динамика белков играет ключевую роль в процессе связывания с лекарственными препаратами, особенно в случае аллостерических сайтов — участков, удаленных от активного центра, но влияющих на его функцию. Более детальное изучение этих динамических процессов, в сочетании со структурной информацией, позволяет не только точнее предсказывать аффинность связывания, но и выявлять ранее неизвестные аллостерические сайты, открывая возможности для разработки принципиально новых лекарственных средств с повышенной селективностью и эффективностью.

Перспективы применения метода Tensor-DTI выходят за рамки анализа взаимодействия лекарств и мишеней, простираясь на предсказание взаимодействий между белками и РНК. Исследования показывают, что способность точно моделировать сложные молекулярные связи может выявить ранее неизвестные белок-белковые и РНК-белковые комплексы, играющие ключевую роль в патогенезе заболеваний. Это открывает возможности для идентификации новых терапевтических мишеней, поскольку нарушение этих взаимодействий может привести к желаемому терапевтическому эффекту. Таким образом, расширение области применения Tensor-DTI на анализ протеомных и транскриптомных взаимодействий представляется перспективным направлением для разработки инновационных лекарственных препаратов и более эффективных стратегий лечения.

В перспективе, разработанная технология обладает значительным потенциалом для реализации принципов персонализированной медицины. Анализ индивидуальных геномных особенностей, метаболомных профилей и других биологических данных в сочетании с данными о взаимодействии лекарств и мишеней позволит предсказывать эффективность и безопасность препаратов для конкретного пациента. Это откроет возможности для подбора оптимальной терапии, учитывающей уникальные характеристики организма, и минимизации побочных эффектов. Таким образом, становится возможным переход от универсальных схем лечения к индивидуализированным протоколам, значительно повышающим результативность медицинской помощи и улучшающим качество жизни пациентов.

В представленной работе, посвященной разработке фреймворка Tensor-DTI, отчетливо прослеживается стремление к математической строгости в задачах предсказания взаимодействия лекарств и мишеней. Подобный подход, акцентирующий внимание на корректности и доказуемости алгоритмов, находит отклик в словах Андрея Николаевича Колмогорова: «Математика — это искусство невозможного». Использование контрастивного обучения и многомодальных представлений в Tensor-DTI демонстрирует попытку построить модель, способную не просто эффективно работать на тестовых данных, но и обобщать полученные знания, что соответствует принципам математической элегантности и непротиворечивости, лежащим в основе истинной красоты алгоритма.

Куда Ведет Этот Путь?

Представленный подход, безусловно, демонстрирует улучшение в предсказании взаимодействий лекарство-мишень. Однако, эвристическая сила контрастивного обучения не должна заслонять фундаментальный вопрос: насколько адекватно выбранное представление пространства эмбеддингов отражает истинную биохимическую сложность? Улучшение метрик на текущих наборах данных — это лишь констатация успеха в решении конкретной задачи, а не доказательство универсальности метода. Необходимо помнить, что любое приближение в математической модели влечет за собой погрешность, которую нельзя игнорировать.

Следующим шагом представляется не просто увеличение объема данных для обучения, а разработка более строгих теоретических основ для выбора и оценки представлений молекул. Необходимо стремиться к созданию алгоритмов, способных не только предсказывать, но и объяснять взаимодействия, а не просто оперировать статистическими корреляциями. Иначе, мы рискуем построить элегантную, но бессмысленную конструкцию, подобную сложному механизму, работающему без цели.

Перспективы лежат в области интеграции с другими методами вычислительной биологии, такими как молекулярная динамика и квантовая химия. Только комплексный подход, сочетающий эмпирические данные с фундаментальными принципами, позволит создать действительно надежные и полезные инструменты для разработки лекарств. В противном случае, мы останемся заложниками приближений и условностей.

Оригинал статьи: https://arxiv.org/pdf/2601.05792.pdf

Связаться с автором: https://www.linkedin.com/in/avetisyan/

Смотрите также:

2026-01-12 16:42